Nació el 21 de marzo de 1685 en el seno de una familia que durante siete generaciones dio 52 músicos de importancia, en Eisenach, Turingia (Alemania). Recibió sus primeras lecciones musicales de su padre, Johann Ambrosius. Cuando éste falleció, se fue a vivir y estudiar con su hermano mayor, Johann Christoph, por entonces organista de Ohrdruff.

En 1700 comenzó a trabajar como miembro del coro de la iglesia de San Miguel, en Lüneburg. En 1703 pasó a ser violinista de la orquesta de cámara del príncipe Johann Ernst de Weimar, para pasar en ese mismo año a Arnstadt, donde se convirtió en organista de iglesia. A finales de 1705 consiguió un permiso para cursar estudios con Dietrich Buxtehude, organista y compositor danés afincado en Alemania. Entre ambos músicos se establecio un relación tan positiva que su estancia Lübeck se prolongó un mes más de lo acordado. Esto levantó críticas por parte de las autoridades eclesiásticas, que además se quejaban de las florituras y armonías con las que acompañaba a la congregación en sus cantos religiosos. En 1707 contrajo matrimonio con Maria Barbara Bach, prima segunda suya, y se trasladó a Mulhose, donde trabajó como organista en la iglesia de San Blas. Un año después regresó a Weimar como organista y violinista de la corte del duque Wilhelm Ernst. Allí permaneció durante los siete años siguientes, y se convirtió en concertino de la orquesta de la corte en 1714. En Weimar compuso unas 30 cantatas, incluida la conocida cantata de funeral Gottes Zeit ist die allerbeste Zeit (c. 1707), además compuso obras para órgano y clavicémbalo.

Entre 1717 y 1723 ejerció como maestro de capilla y director de música de cámara en la corte del príncipe Leopoldo de Anhalt-Köthen. Durante este periodo escribió fundamentalmente música profana para conjuntos instrumentales e instrumentos solistas. También compuso libros de música para su mujer e hijos para el estudio de la técnica del teclado y el arte de la música en general. Estos libros incluyen el Clave bien temperado (I, 1712; II, 1742), las Invenciones (1722-1723) y el Orgelbüchlein (Pequeño libro para órgano, 1713-1717). Tras un año de la muerte de su mujer en 1720, se casó con Anna Magdalena Wilcken, cantante e hija de un músico de la corte que le dio trece hijos, además de los siete que había tenido con su anterior esposa.

En 1723 se radica en Leipzig, ciudad donde vivió ya hasta su muerte. Su cargo de director musical y jefe de coro en la iglesia de Santo Tomás y en la escuela eclesiástica no le satisfacía por las disputas continuas con miembros del consejo municipal. Las 202 cantatas que nos han quedado de las 295 que compuso, destacan la Cantata de la Ascensión y el Oratorio de Navidad, formado este último por seis cantatas. La Pasión según san Juan y la Pasión según san Mateo también se escribieron durante su estancia en Leipzig, al igual que su Misa en si menor. Entre las obras para teclado compuestas durante este periodo destacan las famosas Variaciones Goldberg, el segundo libro del Clave bien temperado y el Arte de la fuga, formada por 16 fugas y cuatro cánones, todos sustentados en el mismo tema. Comenzó a quedarse ciego el último año de su vida, falleciendo el 28 de julio de 1750, tras someterse a una fallida operación ocular. Dejó su influencia en músicos posteriores como Mozart, Beethoven, Mendelssohn o Chopin.

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