Nació el 30 de noviembre de 1835 en Florida (Missouri). Siendo un niño de cuatro años, su familia se traslada a Hannibal (Missouri), puerto fluvial en el Mississippi, donde asistió a la escuela. Al fallecer su padre, en el año 1847, Twain trabaja como aprendiz en dos imprentas. En 1851 publica notas en el periódico de su hermano, el Hannibal Journal. Más tarde trabajó en otras imprentas de Keokuk, Iowa, Nueva York, Filadelfia y otras. Fue piloto de un barco de vapor por el río Mississippi.

En 1861, se alistó en una compañía irregular de voluntarios de caballería del ejército Confederado. Con su hermano se translada a Nevada, donde probaron fortuna en las minas de plata. Fue periodista en el Territorial Enterprise de Virginia City (Nevada) y, en 1863, empezó a firmar sus artículos con el seudónimo Mark Twain, una expresión utilizada en el río Mississippi que significa dos brazas de profundidad (el calado mínimo necesario para la buena navegación). Viaja a San Francisco, en 1864, donde conoce a los escritores Artemus Ward y Bret Harte. Un año después, escribe la historia que escuchó en las minas de oro de California "La célebre rana saltarina del condado de las Calaveras" y logró una enorme fama en todo el país.

En 1867, viaja por Europa y Tierra Santa. Narró estos viajes en Los inocentes en el extranjero (1869). En 1870 contrajo matrimonio con Olivia Langdon y se estableció en Hartford (Connecticut). Escribe Una vida dura (1872) donde rememora sus experiencias como periodista y buscador de oro, Tom Sawyer (1876) describe la infancia en un pueblo a orillas del Mississippi. Un vagabundo en el extranjero (1880) narra un viaje a pie entre la Selva Negra, en Alemania, y los Alpes suizos. Príncipe y mendigo (1882), donde expone el intercambio de identidades en la Inglaterra de los Tudor. Vida en el Mississippi (1883) autobiografía de sus experiencias como piloto de barco. Un yanqui en la corte del Rey Arturo (1889) sátira sobre la opresión en la Inglaterra feudal. Las aventuras de Huckelberry Finn (1884), secuela de Tom Sawyer, considerada la obra maestra de Mark Twain.

En 1884 crea la editora Charles L. Webster and Company, donde publica muchos títulos, tanto suyos como de otros autores, como las Memorias, del general Ulysses S. Grant. Diez años después, la inversión en una imprenta automática le endeudó, por lo que dio una gira de conferencias por todo el mundo para obtener fondos. A su regreso publicó Viajes alrededor del mundo siguiendo el ecuador (1897) resultado de su experiencia. En las décadas 1890 y 1900 sus escritos exponen amargura y un creciente pesimismo causados por el fracaso de sus negocios y la muerte de su mujer y dos de sus hijas. Wilson (1894), novela sobre un asesinato con trasfondo racista, y Recuerdos personales de Juana de Arco (1896), biografía sentimental. Además, escribió otros cuentos, como "El corruptor de Hadleyburg" (1899) y "Oración de guerra" (1905), y ensayos políticos, así como el manuscrito "El extranjero misterioso" y numerosas notas autobiográficas.
Recibió el doctorado Honoris Causa por la Universidad de Oxford (Inglaterra), en 1907. Falleció el 21 de abril de 1910 en Nueva York.

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