Nació en Urbino. Los inicios en su formación fueron junto a su padre, el pintor Giovanni Santi. Posteriormente estudia con Timoteo Viti en Urbino, Apolo y Marsias (Museo del Louvre, París) y El sueño del caballero (1501, National Gallery, Londres). En el año 1499 viaja a Perugia, donde fue ayudante del pintor Perugino. Pinta entonces obras muy parecidas a las de su maestro: Los desposorios de la Virgen (1504, Galería Brera, Milán, obra pintada ya en Florencia) y la tabla del retablo de Città di Castello, la Virgen y los santos Jerónimo, Magdalena y Juan Evangelista (1503, National Gallery, Londres).

En 1504 llega a Florencia, donde estudia a Leonardo da Vinci, Miguel Ángel y Fra Bartolommeo, apreciando sus estudios anatómicos y poses dramáticas. Se produce un cambio de estilo tomando la perspectiva de forma más natural y suave. Pinta numerosas madonnas: Madonna del Granduca (1504-1505, Palacio Pitti, Florencia). Expone la influencia de Leonardo en la expresión de serenidad, la composición triangulada: La bella jardinera (1507-1508, Museo del Louvre, París) y la Virgen del jilguero (1505, Galería de los Uffizi, Florencia). Realiza El Entierro de Cristo (1507, Galería Borghese, Roma). En 1508 se trasladó a Roma, requerido por el papa Julio II, quien le encarga la decoración mural de cuatro pequeñas stanze en el Palacio del Vaticano.

En la Stanza della Segnatura (1509-1511) muestra un techo con las alegorías de la teología, la filosofía, la poesía y la justicia. En la pared, bajo la teología, se sitúa la Disputa, que representa la discusión del dogma de la Trinidad. La famosa Escuela de Atenas, situada debajo de la Filosofía, representa a Platón, Aristóteles y otros filósofos antiguos donde argumentan. Bajo la poesía se halla el Parnaso, en el que el Apolo aparece rodeado por las musas y los grandes poetas. Por último, bajo la justicia, Gregorio IX y Justiniano mostrando sus códigos. La Stanza d´Heliodoro (1512-1514), contiene escenas que representan el triunfo de la Roma católica sobre sus enemigos. Cuando fallece Julio II en 1513 le sucede León X aumentando la influencia de Rafael. Maestro Mayor de la Basílica de San Pedro en 1514, y un año más tarde dirige todas las excavaciones arqueológicas en Roma. Pintar parte de la tercera estancia del Palacio del Vaticano, la del Incendio del Borgo (1514-1517). El resto es obra de sus ayudantes. Para la cuarta cámara, la Sala Constantina, realizó los diseños. Además realizó pinturas de caballete, como el retrato de Julio II (1511-1512), la Madonna Sixtina (c. 1514, Gemäldegalerie, Dresde); la Transfiguración (1517-1520, Vaticano). Falleció en Roma en 1520.

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