Nacido en Asís, en el seno de una acaudalada familia. Hijo de Monna Pica y de Pedro de Bernardone. Durante su juventud llevó una vida mundana. Tras una batalla entre Asís y Perugia estuvo encarcelado un año en esta ciudad. Siendo prisionero padeció una grave enfermedad durante la cual decidió cambiar su forma de vida.

En 1205 ejerció la caridad entre los leprosos y comenzó a trabajar en la restauración de ruinas de iglesias debido a una visión en la que el crucifijo de la iglesia en ruinas de San Damián en Asís le ordenó que reparara su casa. Los gastos en obras de caridad enfurecieron a su padre, que llegó a desheredarlo. Renunció a su lujosa ropa por una capa y dedicó los tres años siguientes al cuidado de los leprosos y los proscritos en los bosques del monte Subastio. Restauró la ruinosa capilla de Santa María de los Ángeles.

En 1208, durante una misa, escuchó una llamada diciéndole que saliera al mundo y, siguiendo el texto de Mateo 10, 5-14, "no poseyera nada pero hiciera el bien en todas partes". Cuando regresó a Asís ese mismo año, empezó a predicar, provocando la renovación de la espiritualidad cristiana del siglo XIII. Reunió a los 12 discípulos que se convertirían en los hermanos originales de su orden, más tarde llamada la Primera Orden y lo eligieron superior.

En 1212 recibió a una monja de Asís llamada Clara, en la comunidad franciscana; a través de ella se estableció la orden de las damas pobres (las clarisas, más tarde Segunda Orden franciscana). En 1212 emprende camino a Tierra Santa, pero una tempestad le obligó a regresar. Otras dificultades le impidieron cumplir gran parte de la labor misionera cuando llegó a España a evangelizar a los musulmanes. En 1219 se encontraba en Egipto, donde pudo predicar aunque no consiguió convertir al sultán. Viajó después a Tierra Santa permaneciendo allí hasta el año 1220. Quería ser martirizado y se alegró al saber que cinco monjes franciscanos habían muerto en Marruecos mientras cumplían sus obligaciones. A su regreso encontró oposición entre los frailes y renunció como superior, dedicando los años siguientes a planear lo que sería la Tercera Orden franciscana, los terciarios. En septiembre de 1224, tras cuarenta días de ayuno, rezando en el monte Alverno sintió un dolor mezclado con placer, y las marcas de la crucifixión de Cristo, los estigmas, aparecieron en su cuerpo. Fue llevado a Asís, donde pasó los años que le quedaban marcado por el dolor físico y por una ceguera casi total.

"Cántico de las criaturas", se cree que lo escribió en Asís en 1225. Fue canonizado en 1228. En 1980 el papa Juan Pablo II le proclamó patrón de los ecologistas. Sus emblemas son el lobo, el cordero, los peces, los pájaros y los estigmas. Su festividad se celebra el 4 de octubre. La tradición de poner el Belén en el mundo se remonta al año 1223, en una Navidad de la villa italiana de Grecio. En esta localidad, San Francisco de Asís reunió a los vecinos para celebrar la misa de medianoche. En derredor de un pesebre, con la figura del Niño Jesús, moldeado por las manos de San Francisco, se cantaron alabanzas al Misterio del Nacimiento; desde entonces la fama de los "Nacimientos" y su costumbre se extendió por todo el mundo

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