Nació el 13 de abril de 1743 en Shadwell, Virginia. Cursó estudios de derecho, historia, filosofía y ciencias en el College of William and Mary a comienzos de la década de 1760.

En 1767 comenzó a ejercer, y dos años más tarde resultó elegido por primera vez para la Asamblea de Virginia.

En 1774 redactó un conjunto de instrucciones para los delegados de Virginia en el primer Congreso Continental. En este escrito, Summary view of the rights of British America, narraba que los primeros colonos llegaron como individuos particulares más que como agentes del gobierno británico. Por tanto, los gobiernos oficiales que formaron encarnaban el derecho natural de los expatriados de un país a elegir las condiciones de su sumisión a un nuevo soberano.

En 1776 fue uno de los redactores principales de La Declaración de Independencia, para el segundo Congreso Continental. Mientras ejercía como legislador de Virginia (1776-1779), intentó reformar la sociedad siguiendo las pautas republicanas e ilustradas. Cuando consiguió que su propuesta de separar el poder del Estado de la Iglesia anglicana, fuera aceptada, se hizo responsable de la legislación que abolía el derecho de vinculación (herencia de la tierra a través de una línea concreta de descendientes) y de primogenitura (herencia sólo para el hijo mayor), eliminando así las dos mayores restricciones gubernamentales al derecho a la propiedad privada. Como logro más importante mientras que ejercía de legislador de Virginia, destaca la promulgación del Estatuto de Virginia para la Libertad de Culto, aprobado en 1786, por el que se prohibía a los estados financiar cualquier tipo de organización religiosa. Cuando abandonó el cargo se retiró a Monticello a escribir sus Apuntes sobre el estado de Virginia, en los que habla acerca de la vida social, política y económica en el siglo XVIII.

De nuevo fue elegido como delegado en el Congreso y en 1784 redactó el informe que fue la base para las Ordenanzas de 1784, 1785 y 1787. Como embajador en Francia (1784-1789) fue testigo de las primeras fases de la Revolución Francesa. Como secretario de Estado presentó una propuesta que él mismo había elaborado cuando era miembro del Congreso en 1783 para establecer acuerdos comerciales recíprocos con las naciones europeas y, en vista de las restricciones británicas al comercio estadounidense, negar tales beneficios a los británicos. La propuesta no se llevó a cabo. Sus esperanzas de acercarse a Gran Bretaña y Francia se evaporaron cuando Washington declaró la neutralidad estadounidense en la guerra entre Francia y Gran Bretaña. En 1796 fue nominado candidato para la presidencia por el Partido Republicano. En 1797 fue elegido vicepresidente en la administración del federalista John Adams. En las elecciones de 1800 Jefferson y Aaron Burr, obtuvieron igual número de votos electorales, por lo que la elección de presidente había de ser resuelta por la Cámara de Representantes, la cual, tras 36 votaciones, eligió presidente a Jefferson.
Tras finalizar su mandato en 1809 se retiró a Monticello, donde vivió el resto de su vida. Falleció el 4 de julio de 1826.

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